Fundada por el obispo y humanista oñatiarra Don Rodrigo Sáez de Mercado de Zuazola en 1540 bajo el nombre de Universidad del Sancti Spiritus y mediante un bula del Papa Pablo III, en un principio estuvo ubicada en Hernani, pero en 1548 se trasladó a Oñate.

Las especialidades que impartía eran Teología, Leyes, Cánones, Artes y Medicina. La universidad fue estrictamente católica hasta que en 1869, tras la Revolución de 1868, albergó la Universidad libre. Más tarde pasó a manos de los carlistas, quienes fundaron la Real y Pontificia Universidad Vasco-Navarra. A finales de siglo se convirtió en la Universidad libre católica, pero la institución cerró sus puertas en 1901.

El País Vasco se quedó sin universidades, vacío que condujo a la fundación en Bilbao de la Universidad de Deusto. En la actualidad, desde 1989, el edificio acoge el Instituto Internacional de Sociología Jurídica (IISJ).

La Universidad Sancti Spiritus constituye uno de los edificios renacentistas más notables del País Vasco, y es un exponente del arte de transición del plateresco al manierismo purista. La construcción del edificio se inició en 1543 bajo el patronazgo del emperador Carlos I, participando en la misma el maestro cantero Domingo de la Carrera y el escultor Pierres Durand, más conocido como Pierre Picart.